A tumorok növekedését gátló kapcsolót találtak az ELTE kutatói

A daganatok növekedéséért felelős egyik kulcsfontosságú molekuláris kapcsoló és a belső zsírsavszintézis kapcsolatát vizsgálták az Eötvös Loránd Tudományegyetem (ELTE) Biológiai Intézetének kutatói. A vizsgálat rávilágított, hogy egy bizonyos enzim gátlása olyan változásokat idéz elő a rákos sejtek anyagcseréjében, amelyek az inzulinszinttől függetlenül képesek megállítani a daganat növekedését - tájékoztatta az ELTE az MTI-t.Az egyetem csütörtöki közleménye szerint a rosszindulatú daganatok egyik jellegzetessége, hogy átprogramozzák a saját anyagcseréjüket. Erre azért van szükség, hogy a sejtek felépítéséhez, növekedéséhez és a gyors osztódáshoz szükséges biomolekulák - például nukleinsavak, fehérjék, lipidek - előállítása gyorsabb ütemben történjen. A tumoros sejtek nemcsak elszívják a tápanyagokat a szervezettől, hanem maguk is felpörgetik a saját építőelemeik, például a zsírsavak gyártását.

Az ELTE Természettudományi Karának (TTK) Molekuláris Tumorbiológia és Autofágia Kutatócsoportja arra kereste a választ, hogy a daganatok miért fokozzák a saját zsírsavszintézisüket ahelyett, hogy a véráramból vennék fel a szükséges lipideket, illetve van-e ezeknek a helyben gyártott molekuláknak a felépítésen túl egyéb feladatuk.

A Takáts Szabolcs által vezetett kutatócsoport az ecetmuslica (Drosophila melanogaster) fejlődő szemében létrehozott daganatmodelleken végzett funkcionális genetikai vizsgálatokat.

Ennek során a neutrális lipidek szintézisében részt vevő enzimeket genetikai úton gátolták, és megfigyelték a funkcióvesztés hatását. A kutatások során megállapították, hogy a zsírsavgyártás első fontos lépését szabályozó enzim, az ACC (Acetyl-CoA Carboxylase), elengedhetetlen a késői stádiumú tumorok gyors növekedéséhez.

A kutatócsoport tagjai a HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont (SZBK) munkatársaival együttműködésben végzett részletes lipidelemzések során kimutatták, hogy ha az ACC-enzimet gátolják, a daganatban drasztikusan megváltozik a zsírok és a belőlük felépülő lipidmolekulák összetétele. A helyben gyártott zsírsavak elfogynak, és helyüket a táplálékból vagy a gazdaszervezet szöveteiből származó, többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA) veszik át. Ez az átrendeződés pedig megváltoztathatja a sejtmembránok összetételét és működését.

"Eredményeink szerint az ACC-hiányos daganatokban a membránlipidek és a trigliceridek összetétele markánsan eltolódik. A szakirodalomból ismert, hogy a magasabb PUFA-tartalom érzékenyebbé teheti a sejteket az oxidatív stresszel összefüggő sejthalálra. Ez összefügghet az ACC hiányos tumorsejtek általunk is megfigyelt fokozott pusztulásával, ugyanakkor azt is fontosnak tartottuk, hogy találjunk a sejtekben olyan molekuláris kapcsolókat, amelyek kapcsolatot jelenthetnek a zsírsavak mennyisége és a tumorsejtek életképessége, és így a daganat növekedése között. Így kutatásunkban elsősorban a növekedést vezérlő jelátviteli folyamatok változását követtük nyomon" - mutatnak rá a szerzők.

A közlemény szerint a projekt egyik legfontosabb megállapítása, hogy a zsírsavszintézis zavara közvetlenül lekapcsolja a TORC1 (mechanistic Target of Rapamycin Complex 1) nevű fehérjekomplexet. Ez a komplex a sejtek növekedésének fenntartásában központi szerepet játszik, és eldönti, hogy a körülmények (tápanyagellátottság, hormonális környezet) alkalmasak-e a növekedésre és osztódásra. Ha a TORC1 jelátviteli komplex leáll, a sejt növekedése megtorpan, és beindulnak az önlebontó, illetve önpusztító folyamatok.

A kutatás egyik nagy újdonsága egy speciális laboratóriumi eljárás volt, amelyet a tanulmány első szerzője, Károlyi Dorottya doktorandusz dolgozott ki. Az általa fejlesztett, úgynevezett "ex vivo lipid-pótlásos teszt" során a daganatokat a lárvákból kiboncolva, kontrollált laboratóriumi körülmények között, speciális tápoldatban tartották fenn, lehetővé téve a környezeti hatások precíz szabályozását.

Ezzel az eljárással igazolták, hogy ha kívülről pótolják a hiányzó zsírsavat (olajsav), az ACC-hiányos daganat növekedése és a növekedési kapcsoló, a TORC1 aktivitása részben helyreállítható. Ezzel szemben ugyanez a kezelés a kontroll daganatokra nem volt hatással. Ez a kísérleti elrendezés közvetlen bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a daganatok növekedési potenciálja szoros összefüggésben áll a rendelkezésre álló zsírsavak minőségével és mennyiségével.

A kutatás eredményei azért különösen jelentősek, mert számos emberi daganattípus esetében az inzulin és a TORC1-útvonalak kóros túlműködése nemcsak a gyors növekedést eredményezi, de hozzájárul a hagyományos terápiákkal szembeni ellenállóképességhez is.

"A zsírsavszintézist gátló hatóanyagok tumorellenes hatását már számos emberi rákos sejtvonalon sikerrel tesztelték, az azonban eddig nem volt ismert, hogy annak gátlása az inzulin jelátviteltől függetlenül is képes blokkolni a TORC1 aktivitását és a daganat növekedését. Eredményeink arra utalnak, hogy az ACC-gátlók kiváló kiegészítő terápiák lehetnek az Inzulin-TORC1-jelátvitel fokozott működését mutató tumor típusok esetében. Ez különösen akkor lehet izgalmas, ha az adott tumor már érzéketlenné vált az inzulin jelátvitelt gátló terápiákra, mert ilyenkor az ACC közvetlen gátlása egy új beavatkozási pontot jelenthet. Egyfajta univerzálisabb célpontot találtunk tehát, amellyel hosszú távon számos, fokozott TORC1-aktivitást mutató ráktípus hatékonyabb kezelése válhat lehetővé" - teszik hozzá a kutatók.

A kutatók eredményeiket a Cell Death & Disease (Springer Nature) című szakfolyóiratban közölték.

(Forrás: MTI)